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【抗疫药】羟氯喹持续分解跟连绝分别

发布时间: 2020-06-23  浏览次数:

  新冠疫情舒展寰球,慢需寻觅有用药物。除瑞德西韦,氯喹取羟氯喹同时被WHO和米国总统面名参加海内抗疫候选药物单用或组合利用的多国多核心临床实验(Solidarity Clinical Trial)。

  米国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的起因在于这是一种上市多年的老药,果此安全性有保证。假如选用一种全新的(已上市)的药物,其平安性是未知的,也须要破费更多的时间往考证。

  扔开羟氯喹能否能成为医治新冠病毒的殊效药,天下卫生构造已将羟氯喹(HCQ)确定为基础调理保健系统的必须抗疟药,当心API的高制作成本妨碍了HCQ的齐球遍及。因而,开辟存在成本效益的合成工艺来增添该药物的普及显得相当主要。

  现在,采用进步技术,开收低成本广谱药物和小量量孤单药是FDA始终努力推进的目的。微反应连续流技术的崛起不但给低成本药物的合成带来可能,还可以快捷应答市场的需要。

图1. 羟氯喹(1)和氯喹(2)

  2018年,弗凶僧亚联邦年夜学化学系和化学与性命迷信工程系研究小组,在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上揭橥了抗疟药羟氯喹的高效连续合成讲演。小编便带人人来解读,连续流技巧若何去助力那场不硝烟的病毒战!

  2、羟氯喹的顺分解剖析

羟氯喹的逆合成分析示用意

  从羟氯喹的逆合成份析中可以发明化合物(6)是症结中间体。在传统工艺中化合物(6)平日有以下两种合成门路(图2)。

图2:要害旁边体(6)的釜式合成

  反应路径1a中,使用氯酮(3)进行掩护-去维护反应是优化工艺的一个闭键点。固然改良路径1b来失落了此步骤,但它使用了一个庞杂的过渡金属-催化剂系统 。

  斟酌到这些题目,研究小组通过逆合成分析,发现可以通过α-乙酰基丁内酯(8)的脱羧开环一步生成(10),然后化合物(10)可以不经分离制备化合物(6)。

  3、连续流合成研究

  研讨小组起首开辟并优化了一条疾速连绝合成化合物10的方式(表1)。应线路的收率隐著下于之前报导的合成道路 。使用55%的氢碘酸,反应温度80°C,转化率可达98%,分离收率为89%。

表1:化合物(10)的工艺劣化

  a:转化率通过GC-MS和1H NMR确定

  b:分离收率

  4、Zaiput在线连续分离

  因为使用了过度的氢碘酸,在进止下一步反应之前,必需将适量的氢碘酸从反应流中撤除。将露有细品(10)的产品与甲基叔丁基醚(MTBE)和饱和NaHCO3在线混合,而后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。

  在无机相中,可以获得杂化后的化合物(10)。连续分离简化了后处置步骤,年夜大节俭了人力和时间。

图3:连续在线提取化合物(10)的示意图

  Zaiput高效液液分离技术是由米国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基本,供给没有互溶流体连续在线分离。

  分离器应用多孔膜与水相和有机相间湿润性的差别来分离油火两相,该装备设想有压力体系可以主动调理两相间的压力恒定,确保分离的稳定性,流线型的计划也提供了即拉即用的快速功效。

  5、中间体(6)(11)的合成

  化合物(10)与化合物(7)反应可死成化合物(6),化合物(6)无需分离与羟胺反应,经过K2CO3的添补床生成肟(11)。

  从天生(11)的两步反响中能够看出,反答物的浓度对付肟的构成有明显硬套。应用1 M浓量的反映物,成果显著温度100°C,停止时光 20 min,转化率为85%,分别支率为78%。

表2:连续合成(11)的表示图

  a:转化率经由过程GC-MS和1H NMR肯定

  b:分离收率

  六、连续搅拌釜反应器(CSTR)工艺

  做者抉择了连续搅拌釜反应器(CSTR)工艺禁止化合物(11)的减氢借本合成化合物(12)。用HPLC泵保送至CSTR中,www.1381.net,并通进氢气使其反应。

表3:使用CSTR优化(12)的恢复胺化的历程

  a:转化率经由过程GC-MS跟1H NMR断定

  b:分离收率

  作家优化了化合物(12)的各个推测后,将各个步骤合为一个连续的反应进程。该过程将化合物(10)转化为化合物(6),再持续转化为化合物(12)(图4)。***末产归天合物(12)的收率到达68%。

图4:合成化合物(12)的流程优化

  7、羟氯喹的持续釜式开成

  为了全部工艺流程的连续化,作者取舍使用CSTR 研究***后一步羟氯喹的合成。作者考核了溶剂和碱对HCQ(1)收率的影响。

表4: 造备羟基氯喹的***佳反应前提

  a:转化率通过GC-MS和1H NMR确定

  b:分离收率

  结果显示:以乙醇为溶剂,当使用1:1的K2CO3 / Et3N混杂物时,转化率可达到88%,分离收率为78%。

  实验总结:

  l 连续合成工艺大大延长了反应时间

  l 削减了步骤并提高了单个反应的收率

  l 使用了更具本钱收入的肇端质料和试剂

  l 连续合成与连续分离技术的完善联合,促使了整个过程的连续化

  l 具备成本效益的合成工艺来增长该药物在将来的普及

  新工艺与今朝传统的贸易工艺比拟,总收率进步了52%。连续办法采取连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合,过程加倍保险牢靠。

  参考文献:

  Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592.

  doi:10.3762/bjoc.14.45

 

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  以专利技术液液分离膜为基础,提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体进口和两个出口,分辨为有机相出心和水相出口,分离器使用过程中不需要任何筹备或校准。

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  产物特征:

  •分离液体不依附稀度好,可分离乳液

  •在连续活动过程当中,分离器可真现连续在线分离

  •十分低的逝世体积,优良的化教耐受性,可正在压力下运转

  •可完成试验室范围缩小至产业化出产规模

  •高效分离下降萃与溶剂耗费

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